HEMATOLOGI II (Fibrinolisis dan AntiFibrinolitika)

A.fibrinolisis

Fibrinolisis merupakan kondisi pecahnya fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mecegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh. 

 

proses ini memiliki dua jenis: 

 

• fibrinolisis primer:  proses penghancuran fibrinogen oleh plasmin
  

• fibrinolisis sekunder :pembentukan fibrin yang diikuti dengan proses penghancuran fibrin oleh plasmin. pemecahan gumpalan akibat obat, kelainan medis, atau penyebab lain

Dalam fibrinolisis, bekuan fibrin , produk koagulasi , dipecah.  Enzim utamanya plasmin memotong jaring fibrin di berbagai tempat, mengarah ke produksi fragmen yang bersirkulasi yang dibersihkan oleh protease lain atau oleh ginjal dan hati.

mekanisme fibrinolisis

Plasmin diproduksi dalam bentuk tidak aktif, plasminogen , di hati. Meskipun plasminogen tidak dapat membelah fibrin, ia masih memiliki afinitas untuk itu, dan dimasukkan ke dalam bekuan saat terbentuk.

Aktivator plasminogen jaringan (t-PA) [3] dan urokinase adalah agen yang mengubah plasminogen menjadi plasmin aktif, sehingga memungkinkan terjadinya fibrinolisis. t-PA dilepaskan ke dalam darah dengan sangat lambat oleh endotel pembuluh darah yang rusak, sehingga setelah beberapa hari (ketika pendarahan telah berhenti), gumpalan tersebut akan pecah. Ini terjadi karena plasminogen terperangkap di dalam bekuan saat terbentuk; saat diaktifkan secara perlahan, ia memecah jaring fibrin. t-PA dan urokinase sendiri dihambat oleh inhibitor aktivator plasminogen-1 dan inhibitor aktivator plasminogen-2 (PAI-1 dan PAI-2). Sebaliknya, plasminogen lebih lanjut merangsang pembentukan plasmin dengan memproduksi lebih banyak bentuk aktif dari aktivator plasminogen jaringan (tPA) dan urokinase.

Alpha 2-antiplasmin dan alpha 2-macroglobulin menonaktifkan plasmin. Aktivitas plasmin juga berkurang dengan penghambat fibrinolisis yang dapat diaktifkan trombin (TAFI), yang memodifikasi fibrin agar lebih resisten terhadap plasminogen yang dimediasi tPA.

contoh obatnya ialah:

Alteplase, streptokinase, dan urokinase digunakan pada anak-anak untuk melarutkan trombus intravaskuler dan untuk menormalkan blokade occluded shunts dan kateter. Pengobatan sebaiknya dimulai sesegera mungkin setelah terjadi pembekuan darah dan dihentikan apabila terdeteksi perbaikan pada organ yang sakit, atau shunt atau kateter sudah tidak terblokade.

Keamanan dan efikasi pengobatan dengan menggunakan obat ini masih belum dapat dipastikan, terutama pada neonatus. Obat fibrinolitik kemungkinan hanya bermanfaat apabila oklusi arteri mengancam kerusakan iskemik; antikoagulan mungkin dapat menghentikan bekuan darah menjadi lebih besar. Alteplase merupakan fibrinolitik yang lebih disukai untuk neonatus dan anak-anak. Risiko efek sampingnya termasuk reaksi alergi lebih kecil 

 Alteplase

Indikasi:

Terapi trombolitik pada infark miokard akut, embolisme paru dan stroke iskemik akut.

Peringatan

untuk stroke akut monitor perdarahan intrakranial, tekanan darah (antihipertensi dianjurkan jika sistolik di atas 180 mmHg atau diastolik di atas 105 mmHg); gangguan fungsi ginjal Kontraindikasi: pada stroke akut, kejang yang menyertai stroke, stroke berat, riwayat stroke pada pasien diabetes, stroke 3 bulan sebelumnya, hipoglikemi, hiperglikemi.

Efek Samping:

risiko perdarahan otak meningkat pada stroke akut.

Dosis:

• Infark miokard, rejimen dipercepat (dimulai dalam 6 jam). Awal, injeksi intravena 15 mg, diikuti dengan infus 35 mg selama 60 menit (total 100 mg selama 90 menit); pada pasien dengan berat badan kurang dari 65 kg, dosis diturunkan.

• Infark miokard, terapi awal diberikan dalam 6-12 jam: Awal, injeksi intravena 10 mg, diikuti dengan infus intravena 50 mg selama 60 menit. Kemudian 4 kali infus intravena 10 mg selama 30 menit (total 100 mg selama 3 jam; maksimal 1,5 mg/kg bb pada pasien dengan berat badan kurang dari 65 kg).

• Embolisme paru, injeksi intravena 10 mg selama 1-2 menit, diikuti dengan infus intravena 90 mg selama 2 jam; maksimal 1,5 mg/kg bb pada pasien dengan berat badan kurang dari 65 kg.

• Stroke akut, (terapi harus dimulai dalah 3 jam), meliputi intravena 900 mcg/kg bb (maksimal 90 mg) selama 60 menit; 10% dosis diberikan melalui injeksi intravena; Lansia. Tidak dianjurkan untuk usia diatas 80 tahun. 

  interaksi Alteplase dengan Obat Lain

  Ada beberapa interaksi yang dapat terjadi jika alteplase digunakan dengan obat-obat lain, di antaranya:
  
  

  • Peningkatan efektivitas alteplase jika digunakan bersama defibrotide

  • Penurunan efektivitas alteplase,jika digunakan bersama obat asam traneksamat

  • Peningkatan risiko terjadinya perdarahan, jika digunakan bersama obat golongan antikoagulan, seperti apixaban, warfarin, atau heparin

  • Peningkatan efek antikoagulasi yang bisa meningkatkan risiko terjadinya perdarahan jika digunakan bersama meloxicam, asam mefenamat, piroxicam, atau ibuprofen. 

     

    Farmakodinamik:

    Alteplase mengikat fibrin dalam bekuan darah dan mengaktifkan plasminogen yang terikat gumpalan. Alteplase membelah plasminogen di lokasi ikatan peptida Arg561-Val562 untuk membentuk plasmin . Plasmin adalah enzim fibrinolitik yang memotong hubungan silang antara molekul fibrin terpolimerasi yang menyebabkan bekuan darah rusak dan larut, suatu proses yang disebut fibrinolisis .
    
    Regulasi dan penghambatan
    Inhibitor aktivator plasminogen 1 menghentikan aktivitas alteplase dengan mengikatnya dan membentuk kompleks tidak aktif, yang dikeluarkan dari aliran darah oleh hati. Fibrinolisis oleh plasmin berumur sangat pendek karena inhibitor plasmin , yang menonaktifkan dan mengatur aktivitas plasmin

    ANTIFIBRINOTIKA

    Antifibrinolitik adalah kelas obat yang merupakan penghambat fibrinolisis  Contohnya termasuk asam aminocaproic ( asam ε-aminocaproic) dan asam traneksamat . Obat mirip lisin ini mengganggu pembentukan enzim fibrinolitik plasmin dari prekursor plasminogennya oleh aktivator plasminogen (terutama t-PA dan u-PA) yang terjadi terutama di daerah kaya lisin pada permukaan fibrin. Obat ini masing-masing memblokir situs pengikatan enzim atau plasminogen dan dengan demikian menghentikan pembentukan plasmin. 

    
    

    Indikasi penggunaan obat antifibrinolitik dibuat dengan berbagai metode. Yang paling cepat dan cocok adalah tromboelastrometri (TEM) dalam darah utuh, yang bahkan mungkin dilakukan pada pasien yang menggunakan heparin. Dengan berbagai pengujian, fibrinolisis yang ditingkatkan menjadi terlihat dalam tanda tangan kurva (TEMogram) dan dari nilai yang dihitung, misalnya parameter lisis maksimum. Tes khusus untuk identifikasi peningkatan fibrinolisis (APTEM) membandingkan TEM dengan tidak adanya atau adanya aprotinin penghambat fibrinolisis. Dalam kasus fibrinolisis teraktivasi yang parah, pemeriksaan ini mengkonfirmasi sindrom tersebut dalam waktu kurang dari 15 menit selama fase awal pembentukan bekuan. 

    
    

    Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik yang banyak digunakan dan tersedia di Indonesia. Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah.

     

    Farmakodinamik Asam Traneksamat

    Fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site. Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 – K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi [Kd] = 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd = 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi. Dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik.

    Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin. Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

    
    

    Farmakokinetik

    Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, sedangkan melalui sistem gastrointestinal hanya 50%, dan dosis puncak sekitar 1-5 jam. Asam traneksamat berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan. Hanya sebagian kecil obat yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui filtrasi di glomerulus ginjal
     

    Absorbsi

    Injeksi asam traneksamat diabsorbsi secara cepat di plasma darah. Sedangkan asam traneksamat oral diabsorbsi di sistem gastrointestinal hanya sebesar 50%, dan akan masuk peredaran darah. Onset asam traneksamat untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam

    Distribusi, Jumlah asam traneksamat yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efek terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat  berikatan penuh dengan plasminogen. Namun, asam traneksamat tidak berikatan dengan albumin. Oleh protein, asam traneksamat akan beredar di plasma dan selanjutnya dibawa ke jaringan. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membran sinovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma.
    

    Metabolisme, Hanya sebagian kecil asam traneksamat yang mengalami metabolisme. Total hanya 5% sisa metabolisme yang ditemukan di urin selama 72 jam. 

    Eliminasi, Eliminasi asam traneksamat terjadi di ginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral, dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2 sampai 11 jam.

PERTANYAAN

1. mengapa pada mekanisme kerja (farmakodinamik) alteplase plasmin fibrinolitik itu memotong hubungan silang antara molekul fibrin terpolimerisasi dan menyebabkan bekuan darah rusak dan larut?

 

2. mengapa pada metabolisme asam traneksamat itu hanya sebagian kecil saja yang mengalami metabolisme?

3.bagaimana cara asam traneksamat itu bisa menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin?

DAFTAR PUSTAKA

Brown, R.S. 2015. Antifibrinolytic Drugs (Aminocaproic Acid and Tranexamid Acid)           :Treatment Perspective for Dental Surgery. Current Oral Health Reports. 2(3). 143-147.

Maus, G. C. dan K. A. Hajjar. 2005. Molecular Mechanisms of Fibrinolysis. British Journal of Haematology,129 : 307-321.