ANTIHISTAMIN 1 "Turunan Kolamin dan Turunan Etilendiamin"

 

 Definisi Antihistamin

Antihistamin merupakan obat yang sering dipakai dibidang dermatologi, terutama untuk kelainan kronik dan rekuren. Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin. Antihistamin dan histamin berlomba untuk menempati reseptor yang sama. Ada empat tipe reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4 yang keempatnya memiliki fungsi dan distribusi yang berbeda. Pada kulit manusia hanya reseptor H1 dan H2 yang berperan utama. Blokade reseptor oleh antagonis H1 menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah. ada 4 jenis reseptor histamin yang telah diidentifikasi yaitu:

Reseptor Histamin H1: Reseptor ini ditemukan di jaringan otot, endotelium, dan sistem syarafpusat.   Bila   histamin   berikatan   dengan   reseptor   ini,   maka   akan   mengakibatkan   vasodilasi,bronkokonstriksi, nyeri, gatal pada kulit. Reseptor ini adalah reseptor histamin yang palingbertanggungjawab terhadap gejala alergi.

Reseptor   Histamin   H2:   Ditemukan   di   sel-sel   parietal.   Kinerjanya   adalah   meningkatkan sekresi asam lambung

.Reseptor   Histamin   H3:   Bila   aktif,   maka   akan   menyebabkan   penurunan   penglepasanneurotransmitter, seperti histamin, asetilkolin, norepinefrin, dan serotonin.

Reseptor   Histamin   H4:   Paling   banyak   terdapat   di   sel   basofil   dan   sumsum   tulang.   Jugaditemukan   di   kelenjar   timus,   usus   halus,   limfa,   dan   usus   besar.   Perannya   sampai   saat   inibelum banyak diketahui.Beberapa   fungsi   pengaturan   di   dalam   tubuh   juga   telah   ditemukan   berkaitan   erat   dengankehadiran   histamin.   Histamin   dilepaskan   sebagai   neurotransmitter.   Aksi   penghambatanreseptor histamin H1(antihistamin H1) menyebabkan mengantuk. Selain itu ditemukan pula bahwa histamin juga dilepaskan oleh sel-sel mast di organ genital pada saat terjadi orgasme

Berdasarkan Perbedaan Strukturnya, antihistamin dibagi lagi menjadi :

 
1. TURUNAN ETER AMINO ALKIL (KOLAMIN)
Contohnya : difenhidramin, klorodifenhidramin, bromodifenhidramin, medrilamin

misalnya untuk difenhidramin :
Dosis : Dewasa: 10-50 mg melalui suntikan di pembuluh darah atau otot. Dosis dapat ditambah hingga 100 mg jika diperlukan. Dosis maksimal adalah 400 mg per hari. Anak-anak: 5 mg/kgBB per hari, dibagi menjadi 4 kali pemberian melalui suntikan di pembuluh darah atau otot. 

Aspek penting dari farmakologi obat diphenhydramine adalah sebagai antagonis reseptor histamin H1 generasi pertama sehingga dapat mengurangi kadar histamin dalam tubuh, sebagai antiparkinson, antiemesis, antikolinergik dan sedasi.

Farmakodinamik

Obat diphenhydramine merupakan antihistamin dari kelas etonolamin. Diphenhydramine berperan sebagai antagonis reseptor histamin H1. Diphenhydramine bersaing dengan histamin bebas untuk menempati reseptor histamin H1 terutama di saluran pencernaan, uterus, pembuluh darah besar dan otot bronkus. Ikatan obat Diphenhydramine dengan reseptor histamin H1 mengurangi efek negatif yang diakibatkan oleh ikatan histamin bebas dengan reseptor histamin H1 seperti reaksi inflamasi, vasodilatasi, bronkokonstriksi dan edema. Ikatan obat antihistamin H1 dengan reseptor histamin dapat mengurangi faktor transkripsi respons imun NF-ĸß melalui fosfolipase C. Jalur sinyal fosfatidilinositol (PIP2) juga dapat mengurangi presentasi antigen dan mengurangi pengeluran sitokin pro inflamasi dan faktor kemotaksis. Antihistamin juga dapat menurunkan konsentrasi ion kalsium sehingga dapat menstabilkan sel mast sehingga pengeluaran histamin berkurang. Antihistamin generasi pertama seperti Diphenhydramine dapat melewati sawar otak (blood brain barrier) dan dapat berikatan dengan reseptor histamin H1 di otak sehingga dapat menyebabkan efek sedasi walaupun diberikan dalam dosis terapeutik.

Turunan etonolamin seperti diphenhydramine memiliki efek antikolinergik yang lebih besar dibandingkan dengan golongan antihsitamin lain. Efek antikolinergik ini berperan sebagai antidiskinesia untuk mengurangi gejala ekstrapiramidal akibat penggunaan obat antipsikosis dalam waktu lama. Efek antidiskinesia ini juga dapat mengurangi gejala penyakit parkinson. Obat Diphenhydramine dapat berikatan dengan reseptor asetilkolin muskarinik M2. Efek antikolinergik dari diphenhydramine diduga berasal dari efek antimuskarinik pada sistem saraf pusat sehingga juga dapat bekerja sebagai antiemesis, walaupun cara kerjanya belum diketahui secara pasti.

Farmakokinetik

Farmakokinetik diphenhydramine berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.

Absorbsi

Obat diphenhydramine diabsorbsi dengan baik di saluran pencernaan. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 1-4 jam.

Distribusi

Diphenhydramine didistribusikan secara luas ke seluruh bagian tubuh termasuk sistem saraf pusat. Obat ini dapat berikatan dengan protein plasma (plasma binding protein) 98-99%.

Metabolisme

Diphenhydramine dimetabolisme terutama di hati. Diphenhydramine dapat dimetabolisme di hati menjadi N-Desmetildiphenhydramine dan dipfenhidramin N-glukoronida.

Ekskresi

Diphenhydramine diekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh. 

Waktu paruh 

waktu paruh eliminasi dari tubuh: 2,4 - 9,3 jam

 

2. TURUNAN ETILDIAMIN
 

Efektivitas tinggi, penekanan sistem saraf pusat dan iritasi lambung jg besar. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatic.

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin, yaitu :

a. Tripelenamin sitrat USP

 Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

 

b.  Tripelenamin Hidroklorida  

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. mempunyai efek antihistamin sebanding Difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. Tripelenamin jugadigunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruritis danurtikaria kronik.. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5. Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol. 

 

c. Pirilamin Maleat USP

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin. Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot. Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.  

 

d. Metapirilen HCL USP

Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzene dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengandung metapirilen karena menyebabkan kanker.

 

e. Tonzilamin HCL 

Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform. Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5. Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis. Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

 

f.  Antazolin HCl

Mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendahdibanding turunan etildiamin lain. Antazolin mempunyai efek kolinergik danlebih digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesisetempat dua kali lebih besar dibanding Prokain HCl. Dosis untuk obat mata : larutan 0.5 % 

 

g. Mebhidrolin Nafadisilat 

Strukturnya mengandung rantaisamping aminopropil dalam sistem heteroksiklik karbon dan bersifat kaku.Senyawa tidak menimbulkan efek analgesik dan anestesi setempat. Mebhidrolindigunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti dermatitis danekzem, konjungtivitas dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cernarelatif lambat, kadar plasma tertinggi dicapai setelah 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

 

Antihistamin merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan histamin berlomba menempati reseptor yang sama. Blokade reseptor oleh antagonis H menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah. Akhir-akhir ini dibuktikan bahwa antihistamin H bukan hanya sebagai antagonis tetapi juga sebagai inverse agonist yang mempunyai kapasitas menghambat aktivitas reseptorH sedangkan antagonisH1.reseptor pada permukaan sel termasuk reseptor HI dapat berikatan dengan proteinG yang terdapat pada membran sel didaerah yang berbatasan dengan sitoplasma .

Penemuan antihistamin H1 yang lebih spesifik tersebut, bisa menjadi pertimbangan untuk pemberian obat secara tepat. Demikian juga dengan perkembangan identifikasi serta pengelompokkan antihistamin. Sebelumnya antihistamin dikelompokkan menjadi 6 grup berdasarkan struktur kimia, yakni etanolamin, etilendiamin, alkilamin, piperazin, piperidin, dan fenotiazin. Penemuan antihistamin baru yang ternyata kurang bersifat sedatif, akhirnya menggeser popularitas penggolongan ini. Antihistamin kemudian lebih dikenal dengan penggolongan baru atas dasar efek sedatif yang ditimbulkan, yakni generasi pertama, kedua, dan ketiga.

Antihistamin bekerja dengan menghalau histamin yang dilepaskan oleh tubuh sebagai reaksi terhadap sesuatu yang dianggap membahayakan tubuh, seperti infeksi. Mekanisme Kerja Histamin Bersama reseptor H2 menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler, bertanggung jawab pada urtikaria dan gejala anafilaksis seperti hipotensi, flushing, sakit kepala dan takikardia. Afinitas terhadap reseptor H1 adalah 10 kali lebih kuat daripada terhadap H2 yang banyak terdapat pada lambung yang menyebabkan peningkatan sekresi asam, serta pada jantung yang menyebabkan peningkatan kontraksi jantung. Reseptor H3 berperan dalam mengontrol umpan balik negatif (negative feedback) pada sintesis dan pelepasan histamin. Untuk reseptor H4 belum jelas pelepasannya tetapi diduga berfungsi sebagai kontrol reseptor H3 dan sebaliknya. Didalam bidang alergi dikembangkan obat antihistamin yang merupakan antagonis reseptor histamin. Strukturnya mirip seperti histamin sehingga fungsinya sebagai antagonis reseptor dapat dipenuhi.

 Ada berbagai jenis antihistamin tetapi saat ini antihistamin dibedakan menjadi dua, yaitu: 

-    Antihistamin generasi pertama yang dapat membuat rasa kantuk seperti :chlorphenamine, hydroxyzine, dan promethazine.
-    Antihistamin generasi kedua yang tidak menimbulkan rasa kantuk seperti: certizine, loratadine, dan fexofenadine 

Efek Samping Antihistamin: Mengantuk adalah efek samping utama pada sebagian besar antihistamin golongan lama, walaupun stimulasi yang paradoksikal dapat terjadi meski jarang (terutama pada pemberian dosis tinggi atau pada anak dan pada lanjut usia). Mengantuk dapat menghilang setelah beberapa hari pengobatan dan jauh kurang dengan antihistamin yang lebih baru, efek samping yang lebih sering terjadi dengan antihistamin golongan lama meliputi sakit kepala, gangguan psikomotor, dan efek antimuskarinik seperti retensi urin, mulut kering, pandangan kabur, dan gangguan saluran cerna.

 

PERTANYAAN~

1.apakah histamin memiliki efek pada organ lain ?

2.sebutkan aktivitas terpenting pada antihistamin ?

3. sebutkan penyakit alergi pada anak yang paling sering mengunakan antihistamin?

 

DAFTAR PUSTAKA

Devillier P, Roche N, Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine : a comparative review. Clin Pharmacokinet. 2008;47(4):217-30 .

Siswanto.  2000. Kimia Medisinal jilid 2, Airlangga, Jakarta.

Zein, U dan E.E.Newi. 2019. Buku Ajar Ilmu Kesehatan. Hal 172-174. DeePublish, Yogyakarta .